M. Buimer

Het is bijna een dogma in de klinische verloskunde: het HELLP-syndroom is een bijzonder ernstige variant van pre-eclampsie, ofwel zwangerschapsvergiftiging. Pre-eclampsie wordt veroorzaakt door de placenta. Door de genetische expressie van diverse placenta s in beeld te brengen, deed gynaecoloog Maarten Buimer een verrassende ontdekking. HELLP heeft een uniek genetisch profiel, zeg maar een eigen kenmerkende vingerafdruk, en is mogelijk helemaal geen bijzondere vorm van pre-eclampsie. Pre-eclampsie wordt in de volksmond vaak zwangerschapsvergiftiging genoemd. De term, die meer dan een eeuw geleden werd geïntroduceerd, lijkt goed gekozen. Zwangere vrouwen met deze aandoening krijgen in de tweede helft van de zwangerschap ineens bloeddrukstijging en eiwit in de urine. De bloeddruk kan zelfs zo sterk omhoog gaan dat in de meest ernstige gevallen zowel de aanstaande moeder als het ongeboren kind overlijden. Dan moest er wel een giftige stof in het spel zijn, was vroeger de gedachte. `Inmiddels weten we nog altijd niet hoe de aandoening wordt veroorzaakt , zegt gynaecoloog Maarten Buimer. `Tegenwoordig spreken we dan ook van pre-eclampsie, kortweg PE. Bij dit ziektebeeld speelt in ieder geval de placenta een essentiële rol. Verdwijnt die uit het lichaam, dan is de aandoening binnen 48 uur voorbij. Het onderliggende ziektebeeld wordt bepaald door een algehele vaatwandziekte. In de meer ernstige gevallen leidt dit tot nier- en leverschade en aantasting van het centraal zenuwstelsel. Bij sommige zwangeren neemt de kans op bloedingen toe, doordat het aantal bloedplaatjes sterk vermindert. In dit laatste geval is sprake van het HELLP-syndroom (Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Plateletcount). `HELLP wordt gezien als een bijzondere variant van pre-eclampsie , zegt Buimer, `maar die indeling is niet helemaal sluitend. Soms treedt HELLP op zonder PE. En PE zonder HELLP kan óók heel ernstig verlopen. Kortom, het verschil tussen beide aandoeningen is minder duidelijk dan het lijkt. Steeds vaker wordt dan ook gesproken van het PE-like-syndrome, een soort containerbegrip waarin allerlei combinaties passen van kenmerken die doen denken aan PE of HELLP. Pre-eclampsie is nog steeds een ernstige, levensbedreigende ziekte. Jaarlijks sterven in Nederland ongeveer vijftien vrouwen aan de complicaties ervan. Het aantal ongeboren kinderen dat overlijdt ligt nog hoger. `De enige behandeling die we hebben is een kunstmatige, voortijdige geboorte, soms via een keizersnee , zegt Buimer, `want op die manier verdwijnt ook de bron van de aandoening: de placenta. Zo n behandeling stuit echter op twee problemen. Het ongeboren kind is niet ver genoeg ontwikkeld om al geboren te worden. Is dat wel het geval, dan is bijvoorbeeld een keizersnee voor de moeder riskant door de sterk verhoogde kans op bloedingen. teleurstellend Inmiddels zijn er aanwijzigingen dat de ontwikkeling van pre-eclampsie al in gang wordt gezet tijdens de vroege placentaontwikkeling, zo rond de twaalf weken. Terwijl de zichtbare ziekteverschijnselen pas optreden na twintig, dertig weken. `Eigenlijk moet je die verborgen periode onderzoeken, zodat je het hele proces vanaf het begin in kaart kunt brengen , zegt Buimer. `Maar dat lukt in deze vroege fase eigenlijk alleen via dierexperimentele studies. Bij de mens richt het onderzoek zich vooral op de periode dat het PE-syndroom zich daadwerkelijk aandient. Het onderzoek bij de mens in deze late periode is bijzonder breed, maar levert teleurstellend weinig op. Omdat het PE-syndroom gepaard gaat met ingrijpende veranderingen op het gebied van het immuunsysteem, de bloedstolling, de vaatreacties, de hormoonspiegels, enzovoort, zijn op al deze gebieden vrij gemakkelijk `markers verklikkerstoffen in het bloed voor PE te vinden. Maar dit `succes is teleurstellend, omdat die markers weinig voorspellende waarde hebben. Buimer: `Ze vertellen in feite wat je al weet. Een unieke, onverwachte marker zou veel interessanter zijn. Eentje die al vroeg in het proces een rol speelt. En die dichter bij de oorzaak ligt dan bij de gevolgen. De afgelopen jaren heeft Buimer, die op 24 juni hoopt te promoveren, een eerste stap gezet naar zo n marker. Weliswaar door ook laat in het proces naar markers te zoeken, maar en dat was nieuw door blind en breed te screenen. Dus zonder vooropgezette focus. `We wilden factoren vinden die daadwerkelijk pre-eclampsie konden voorspellen. Dat hebben we gedaan door de placenta te onderzoeken van een zwangere vrouw met PE en HELLP-syndroom. In week 28 van de zwangerschap werd bij deze vrouw vanwege ernstig verlopende PE en HELLP een meisje geboren via een keizersnee. Ter controle hebben we ook de placenta onderzocht van een vrouw zonder PE/HELLP-syndroom. Bij haar deden zich vroegtijdig weeën voor in week 28 en werd ook een meisje geboren via de keizersnee. aparte aandoening Met de speciale analysemethode SAGE (Serial Analysis of Gene Expression) werd de expressie van ruim veertienduizend genen in beide placenta s onderzocht. Beter nog: Buimer keek naar de hoeveelheid mRNA van die genen. Dit mRNA is de schakel tussen gen en eiwit. Hoe meer mRNA je vindt van een bepaald gen, hoe hoger de gen-expressie en hoe meer eiwit er wordt geproduceerd. Omdat vooral de eiwitten het werk doen in een cel, kun je op die manier mooi de activiteit in de placenta s in kaart brengen. Om toevallige, individuele verschillen te voorkomen, werden de verschillende activiteitspatronen die in de twee placenta s gevonden werden, getoetst aan die van 22 afwijkende en 14 normale placenta s. Dat leidde tot 404 genen die duidelijk verschilden in activiteit. Na verder inzoomen - 52 genen waren bijvoorbeeld onbekend - bleven er nog 37 over. En na berekeningen van de afdeling Bioinformatica rolden er tenslotte 7 genen uit, die hoogst relevant waren en een duidelijk afwijkend profiel opleverden. Buimer: `Toen we met deze zeven genen aan de slag gingen, kwamen we voor een verrassing te staan. Het uitgangspunt van onze zoektocht was een genetisch profiel te vinden waarmee we een onderscheid konden maken tussen tussen pre-eclampsie en normaal. Maar dat verschil vonden we helemaal niet. Wat we wel vonden was een duidelijk verschil tussen HELLP en niet-HELLP. Kennelijk heeft HELLP in de placenta een veel duidelijkere genetische signatuur dan PE en moeten we HELLP beschouwen als een aparte aandoening met een ander onderliggend ziekteproces. De afdeling Verloskunde en het door Carrie Ris geleide Placenta Laboratorium zoeken nu ook naar PE markers. Buimer: `We hopen nieuwe genen te bestuderen waar nog niet veel van bekend is en verwachten dat dit nog veel interessante informatie gaat opleveren. Pieter Lomans