Het Wilde Westen, omstreeks 1850. Het zijn de dagen van de goudkoorts en Hermann Kermit Warm moet dood. Aldus is bevolen door de mysterieuze Commodore. Zijn twee handlangers, de beruchte huurmoordenaars Eli en Charlie Sisters, gaan op pad om hun prooi te zoeken en ervoor te zorgen dat de wil van de Commodore geschiedt. Kermit Warm laat zich echter moeilijk vangen en tijdens de lange tocht van Oregon City naar de rivier waar Warm goud aan het zoeken is, begint Eli zich af te vragen waar hij in hemelsnaam aan begonnen is. En voor wie.
De gebroeders Sisters is een gewelddadige, hilarische en zinderende odyssee van twee broers die zich gebonden weten door bloed, geweld en liefde.