In het diepste geheim is een team van huurmoordenaars bezig iedereen die bij het Orphan-project betrokken was uit de weg te ruimen.Voormalig geheim agent Evan Smoak helpt als de ‘Nowhere Man’ iedereen die zich tot niemand anders meer kan wenden. Maar nu is degene die zijn hulp inroept een oude bekende: Jack Johns, de man die hem als kind uit een weeshuis wegplukte en opvoedde alsof hij zijn eigen zoon was. De man die Evan opleidde in het Orphan-project, een officieel niet-bestaand trainingsprogramma van geheim agenten.

In het diepste geheim is een team van huurmoordenaars bezig iedereen die bij het Orphan-project betrokken was uit de weg te ruimen. Ze zitten Jack op de hielen en Evan krijgt van zijn vroegere leermeester nog één allerlaatste opdracht: zoek en bescherm mijn laatste rekruut voor het Orphan-project. Hierdoor komt Evan recht tegenover een oud-collega van hem te staan, Charles Van Sciver, die vastberaden is alle Orphans te doden. Boven aan die lijst staat… Orphan X.