Eerste familie is de epische familiegeschiedenis van een Siciliaans gezin in New York dat door de maffia uit elkaar dreigt te vallen.
Het gezin Palermo emigreert omstreeks 1900 van Sicilië naar New York, in de hoop op een betere toekomst. In de wijk Little Italy proberen vader Luigi en moeder Carmela een eerzaam bestaan op te bouwen, maar aan de greep van de maffia is nauwelijks te ontkomen. Wie geen beschermingsgeld betaalt, wordt geruïneerd of vermoord. In dit klimaat van armoede en afpersing groeien de kinderen van Luigi en Carmela op. Eerste familie is het verhaal van de weg die de kinderen gaan en de pogingen van Carmela om het gezin bij elkaar te houden.

Centraal staat de strijd tussen de oudste zoon Frank, een eerlijke politieagent, en zijn jongere broer Sal, een ambitieuze crimineel. Wanneer Sal de plaats wil innemen van een maffiabaas, zet hij daarmee zijn leven op het spel. De enige die hem nog kan redden is Frank, maar het is de vraag of die dat wil. Komt familie altijd op de eerste plaats?