Miles Halter is gefascineerd door beroemde laatste woorden. Die van de dichter Rabelais - 'Ik ga op zoek naar een Groot Misschien' - inspireren hem om zijn onbeduidende leven achter zich te laten en de wereld in te trekken, naar een kostschool in Alabama. Daar vormt hij al snel een onafscheidelijk drietal met zijn kamergenoot de Kolonel en diens beste vriendin Alaska.
Alaska is mooi, slim, supersexy en totaal verknipt. Miles weet dat hij de grens van hun prille vriendschap niet zou moeten overschrijden, maar wanneer zij hem de laatste woorden van de vrijheidsstrijder Simón Bolívar vertelt - 'Hoe kom ik ooit uit dit labyrinth!' - is hij op slag verliefd. Terwijl Miles dieper haar wereld in wordt gezogen, dringt de betekenis van die laatste woorden langzaam tot hem door en katapulteert Alaska hem ongenadig het Grote Misschien in.