Het boek beschrijft de ontbinding van de persoonlijkheid van Vitangelo Moscarda, de hoofdpersoon. Door een terloopse opmerking van zijn vrouw over zijn neus, die scheef zou staan, komt hij tot het ontstellende besef dat hij niet één iemand is, maar meerdere, zelfs honderdduizend verschillende iemanden in het bewustzijn van zijn medemensen, al naargelang het beeld dat zij van hem hebben.
Om achter zijn eigen, ware identiteit te komen breekt hij zijn oude ik radicaal af door zich niet langer te gedragen naar de verwachtingen die zijn vrienden en kennissen van hem hebben, waardoor hij door iedereen als gek wordt bestempeld. Hij breekt ten slotte met zijn bestaan als grootaandeelhouder van de bank en laat van zijn geld een armenhuis bouwen waarin hij zelf gaat wonen: vrij, niemand en uiteindelijk zichzelf. Iemand, niemand en honderdduizend werd door Pirandello zelf zijn bitterste, maar ook meest humoristische roman genoemd.