Missouri, 1863, in volle Amerikaanse burgeroorlog wordt de boerderij van de familie James geplunderd door een noordelijke patrouille. Hun brutaliteit traumatiseert de jonge Jesse, die alleen nog maar wraak wil nemen. Als fervent aanhanger van de zuidelijke zaak sluit hij zich aan bij de Bushwackers van Bloody Bill Anderson in hun moorddadige guerillaoorlog. Hij leert te plunderen, op te lichten en te moorden onder het mom van een bedorven moraal die voorkomt uit het trauma van de oorlog. Na het herstel van de vrede vervalt hij - door wrok, een gevoel van onrechtvaardigeheid en de vernedering van de nederlaag - in criminele praktijken. In de daaropvolgende 15 jaar escaleert het geweld met een opeenvolging van bankovervallen, trein- en postkoetsaanvallen, afrekeningen en wilde ritten. Jesse, zijn broer, Frannk en hun bende worden publieke vijand nummer één in een land dan nog volop aan zijn wonden likt. Een deel van de zuidelijke opinie ziet hem echter als een volksheld, een soort vrijbuiter met een groot hart die de welgestelden aanvaalt om de eer van de overwonnenen te wreken.