John F. Kennedy begint in de vrieskou van januari 1961 aan zijn presidentschap. In de verstarde wereld van de Koude Oorlog brengt hij nieuw en ongekend elan; Jackie, zijn ravissante vrouw, verandert het Witte Huis in een sprookjespaleis. Door schade en schande leert JFK wat het is om president te zijn, en onderweg treft hij formidabele vijanden in Nikita Chroestjov, Fidel Castro en Allen Dulles, de directeur van de CIA. Ook de georganiseerde misdaad lijkt op zijn val en die van zijn broer Robert uit te zijn. In november 1963 doet een ontevreden, jonge nietsnut in Dallas wat hun niet lukte. Met een paar schoten maakt hij een einde aan de Kennedy-droom.

In Killing Kennedy vertellen Bill O'Reilly en Martin Dugard het schokkende relaas van de pracht van Kennedy's Witte Huis en de vuile was in de kelder, van zijn successen en faliekante misslagen, en van de ware toedracht rond de moord op de 35e president van de Verenigde Staten.