De anderhalve eeuw tussen de geboorte van keizer Karel in 1500 en de Vrede van Munster in 1648 vormt een van de meest fascinerende periodes uit onze geschiedenis. De welvaart bloeide als nooit tevoren en de kunsten bereikten een ongekend hoogtepunt. Tegelijkertijd was het ook een periode van religieuze twisten en oorlog. De strijd tussen Willem van Oranje en het overmachtige Spanje in de Tachtigjarige Oorlog hebben het collectieve geheugen van de Nederlanders voorgoed getekend.

Oranje tegen Spanje gaat terug in de tijd. Naar generaals Alva, Farnese en Spinola, bevlogen bestuurders aartshertogen Albrecht en Isabella en de winst van rebellen Maurits en Frederik-Hendrik van Oranje. Ook spectaculaire gebeurtenissen zoals de executies van Egmond en Hoorn, de val van Antwerpen en de ondergang van de Armada Invencible komen aan bod.