William, een man van 56, heeft zijn hele leven lang al slechts één droom: de Mississippi Delta doorkruisen om zich te laven aan de bron die hem troost biedt in zijn lusteloze leven: de blues. Wanneer hij zijn vrouw ten grave draagt, besluit hij eindelijk om zijn aangeboren luiheid opzij te zetten en zijn leven een nieuwe wending te geven: hij trekt naar de Verenigde Staten. In zijn gehuurde Mustang begint hij aan zijn trip naar het diepe zuiden langs Highway 61. Aan de crossroads in Clarksdale, ontmoet hij de mooie, maar mysterieuze Cynthia.