Juan Diego is een veertienjarige jongen die in Mexico in armoede opgroeit. Zijn dertienjarige zus Lupe kan de gedachten van sommige mensen lezen, en denkt te weten wat de toekomst brengt. Over het verleden heeft ze meestal gelijk: ze kent de ergste dingen die je zijn overkomen zonder dat je er iets over hebt gezegd.
Ze heeft minder vaak gelijk over wat er in de toekomst zal plaatsvinden, maar het is een grote last wanneer je ervan overtuigd bent dat je weet wat er gaat gebeuren met jezelf of met iemand van wie je houdt. Waartoe is een dertienjarig meisje in staat als ze denkt de toekomst te moeten veranderen?
Op latere leeftijd onderneemt Juan Diego een reis naar de Filipijnen. Hij wordt vergezeld door zijn dromen en herinneringen en denkt terug aan zijn bewogen jeugd in Mexico.

In Avenue van de mysteriën keert Irving terug naar de thema’s waarmee hij een van de meest geliefde auteurs ter wereld werd. Het is een grootse en meeslepende roman over Juan Diego’s avonturen op de Filipijnen, over zijn jeugdjaren in Mexico en hoe heden en verleden onherroepelijk met elkaar in botsing komen.